En 1190 sube al trono imperial Enrique VI, hijo de Federico I Barbarroja, y se encuentra unas condiciones favorables para reclamar el domínium mundi: una monarquía universal de tipo feudal sobre todos los reyes cristianos, y sobre todo el antiguo Imperio romano. Los almohades y Bizancio le pagaban parias. Pero Enrique VI se encontró también con la oposición del papado. Enrique VI trató de convertir el título imperial en hereditario, lo que le llevó al fracaso político.

     Tras la muerte de Enrique VI, en 1197, se desencadena una guerra por la sucesión del trono imperial que no terminará hasta que en 1212 Federico II sea coronado emperador, coincidiendo con la llegada al papado de Inocencio III. Inocencio III es un firme partidario de la teocracia pontificia, y de la superioridad del sacerdócium sobre el régnum. El poder real no es más que un ejecutor de las órdenes emanadas del único poder legitimado por Dios, el de la Iglesia. Inocencio III amplió sus dominios territoriales, y manipuló a su favor las luchas dinásticas dentro del Imperio, y en las monarquías periféricas. Su política iba encaminada a construir una monarquía como la que pretendía Enrique VI, pero pontificia.

     Frente a Inocencio III se encontraba el último gran emperador germánico, Federico II. Tras Federico II, el Sacro Imperio pierde influencia política y surgen las monarquías nacionales. Federico II entendía el imperio al estilo cesaropapista, y lo definía como romano, universal y absoluto. Interviene en Italia, e intenta restablecer la capitalidad del imperio. En 1229, tras su conquista, se proclama rey de Jerusalén.

     Federico II, en 1231, promulga en Sicilia las Constituciones de Melfi, que convierten a Sicilia en un Estado centralizado, al establecer una legislación común para todo el territorio basada en el Derecho romano. Una vez consolidado en Sicilia intentará conquistar los Estados Pontificios y las ciudades lombardas. En 1237 el papa Gregorio IX excomulga a Federico II, que ya había conquistado Lombardía, y apoya la independencia de los estados italianos. La idea de monarquía universal del emperador se desmorona. Tras su muerte, en 1250, Italia y Alemania se separan. Sicilia se mantuvo en manos de los Staufen, hasta que en 1266 los pontífices ofrecen la corona a Carlos de Anjou.

     En Alemania se disputan el trono Conrado IV y Guillermo de Holanda. Pero en la guerra mueren ambos emperadores y se abre el gran interregno. En 1257 los príncipes electores eligen a dos emperadores no germánicos: Alfonso X el Sabio, de Castilla, y Ricardo de Cornualles. El interregno terminó con la muerte de Ricardo en 1273 y la abdicación de Alfonso X el Sabio en 1275. Los electores eligen, en 1279, a un príncipe germánico de segunda fila, Rodolfo I de Habsburgo, que reconocerá la superioridad del papado sobre el Imperio, y en la práctica la corona se hace hereditaria.